El estudio, realizado junto a un equipo de la Universidad Grenoble Alpes de Francia, fue publicado en la revista especializada npj Parkinson’s Disease, del grupo Nature
Un avance de la investigación sobre el Parkinson podría optimizar los tratamientos.
Un equipo del CONICET, en coordinación con científicos de la Universidad Grenoble Alpes, identificó que la levodopa (L-Dopa), un fármaco frecuentemente utilizado para aliviar los síntomas motores de la enfermedad, genera alteraciones en la arquitectura interna de las neuronas que podrían estar en el origen de efectos secundarios observados luego de un uso prolongado.
El trabajo, publicado recientemente en la revista npj Parkinson’s Disease del grupo Nature, no solo aporta una explicación potencial para el deterioro progresivo que enfrentan los pacientes, sino que sugiere nuevos caminos para el futuro desarrollo de terapias más integrales.
En este contexto, los resultados hallados por los especialistas conducen a considerar que comprender la interacción entre L-Dopa y los microtúbulos neuronales —elementos fundamentales de la estructura celular— podría fundamentar estrategias terapéuticas orientadas a preservar la funcionalidad cerebral.
Según explicó Agustina Zorginotti, los experimentos bioquímicos demostraron que “una vez que la L-Dopa se incorpora en los microtúbulos, las enzimas naturales de la célula no logran removerla, lo que sugiere que este cambio puede persistir en el tiempo”. Esta persistencia implica que las modificaciones estructurales provocadas por el fármaco podrían acumularse a lo largo de los años, afectando de manera relevante la comunicación sináptica.
La enfermedad de Parkinson es reconocida por su prevalencia entre individuos mayores de 60 años, ubicándose como la segunda afección neurodegenerativa más común tras el Alzheimer. Se caracteriza por la progresiva muerte de las neuronas responsables de la producción de dopamina, sustancia vital para el control del movimiento, la memoria, los mecanismos de recompensa cerebral y el aprendizaje. Entre los síntomas más manifestados figuran los temblores, alteraciones en la postura y el equilibrio, lentitud motora y rigidez muscular. Aunque puede aparecer en edades más bajas, la mayor incidencia ocurre en adultos mayores.
Según un comunicado del CONICET, desde fines de la década del 60, la levodopa transformó el abordaje clínico del Parkinson. El fármaco actúa como precursor químico de la dopamina, permitiendo que el organismo supla la pérdida natural de este neurotransmisor.
Muchos pacientes lograron recuperar habilidades motoras consideradas irrecuperables, lo cual marcó un punto de inflexión en la medicina neurológica. Sin embargo, siempre de acuerdo con los autores, la prolongación de los tratamientos con L-Dopa condujo a la aparición de complicaciones: “disquinesias” —movimientos involuntarios y repetitivos—, fluctuaciones en la respuesta al medicamento y síntomas neuropsiquiátricos como cambios emocionales o cognitivos.
El equipo liderado por Gastón Bisig, integrante del CIQUIBIC (Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba, CONICET-UNC), delineó una hipótesis: la acción de la L-Dopa va más allá de su metabolismo clásico y alcanza el nivel estructural.
“El problema es que cuando L-Dopa se integra en estos microtúbulos los hace menos dinámicos afectando su ingreso a las espinas dendríticas, estructuras que funcionan como las ‘antenas’ receptoras de la neurona donde se forman las sinapsis. Como consecuencia directa de esto, las neuronas comienzan a perder espinas, claves para la comunicación neuronal. Entendemos que esta inestabilidad sináptica podría explicar algunas de las complicaciones que aparecen luego de un tiempo prolongado de tomar L-Dopa”, afirmó Bisig.
Estas conclusiones surgieron a partir de una serie de investigaciones realizadas tanto en la Argentina como en Francia. Los científicos utilizaron cultivos primarios de neuronas —extraídas de regiones específicas del cerebro de ratones— y las sometieron a tratamientos con L-Dopa bajo condiciones de laboratorio que replican el entorno cerebral real. La aplicación de microscopía de alta resolución y tinciones fluorescentes permitió monitorear, en tiempo real, los cambios en la morfología y cantidad de espinas dendríticas, así como la dinámica de microtúbulos en el interior neuronal.
Un aspecto central del trabajo fue la utilización de neuronas modificadas genéticamente. Estas células privadas de ciertas enzimas necesarias para la inserción de L-Dopa en los microtúbulos funcionaron como modelo de control. Al constatar que los efectos nocivos solo se producían cuando tal incorporación tenía lugar, los experimentadores robustecieron la validación de su hipótesis.
La investigación se completó con ensayos adicionales en “tubos de ensayo” donde los científicos ensamblaron microtúbulos purificados y enriquecidos en L-Dopa, fuera del ambiente celular. Este método permitió analizar en un entorno controlado las reacciones químicas imposibles de captar íntegramente en modelos biológicos. Zorginotti explicó: “Este sistema artificial nos permitió evaluar reacciones que ocurren en el interior de las células, pero en un entorno controlado”.
El estudio recalca la necesidad de una aproximación holística al tratamiento de Parkinson. Bisig declaró: “Si la L-Dopa modifica los microtúbulos de manera estable y produce una pérdida progresiva de espinas dendríticas y sinapsis, esto podría contribuir a varios de los problemas que aparecen con los años. Comprender este mecanismo brinda una posible explicación estructural para esos efectos”. Esta nueva perspectiva podrá orientar el desarrollo de fármacos complementarios que reduzcan la vulnerabilidad estructural de las neuronas sin menoscabar el control de los síntomas motores.
Zorginotti coincidió en la oportunidad alrededor de nuevas estrategias terapéuticas, rodeadas de la posibilidad de proteger los microtúbulos o inhibir la incorporación de L-Dopa en estas estructuras. Propuso avanzar en líneas que permitan mantener intacta la plasticidad sináptica, previniendo la pérdida de conexiones neuronales clave para el procesamiento cerebral. Sostuvo: “Nuestros resultados invitan a pensar la terapia del Parkinson de una manera más integral, considerando no solo la química del neurotransmisor sino también la salud estructural de las conexiones neuronales”.
El equipo implicado en esta investigación internacional se benefició de una estructura colaborativa. Bisig compartió que el trabajo conjunto entre CIQUIBIC y el laboratorio dirigido por Leticia Peris en la Universidad Grenoble Alpes facilitó la integración de enfoques y la optimización de metodologías. Zorginotti, quien realizó parte de los experimentos en la Argentina bajo la dirección de Bisig y continuó su labor en Francia dentro del grupo de Peris, constituyó el puente esencial entre ambos laboratorios.
La sinergia resultó vital para acelerar los avances. Bisig remarcó: “Desde Argentina aportamos experiencia en estudios in vitro y en cultivos neuronales, mientras que el equipo francés sumó su especialización en dinámica de espinas dendríticas y en el uso de modelos animales modificados para las enzimas que incorporan L-Dopa en microtúbulos. Esta articulación permitió avanzar con mayor rapidez y, sobre todo, con una mirada más amplia y completa de la que podría haber logrado cualquiera de los laboratorios trabajando por separado”.
El trabajo deja claro que, más allá de los aspectos exclusivamente experimentales, una investigación de esta magnitud depende de la complementariedad de saberes en cada etapa: planeamiento, ejecución, análisis de datos, discusión de resultados, redacción y revisión de publicaciones. Zorginotti subrayó: “Poder contar con un equipo en el que cada parte aporta su experiencia y perspectiva para alcanzar un objetivo en común hizo que el proyecto fuera mucho más completo”.
